지난 10 년 동안 벨로루시 공화국에서 전립선 암 발병률은 2005 년 19.1 명 (1996 년)에서 10 만 명당 36.7 명으로 거의 두 배가되었다 [1]. 불행히도, 대부분의 사례에서 여전히 전립선 암의 일반적인 형태가 드러나고 있으며, 대부분 전립선 암이 주로 골격의 뼈에서 먼 전이를 가지고 있으며, 국소 및 국소 진행성 전립선 암 환자의 상당수에서 치료 중에 뼈 전이가 발생합니다. 따라서 벨로루시 공화국에는 골격계의 악성 병변이있는 전립선 암 환자가 상당수 있습니다..

전이가 먼 전립선 암 환자의 경우 다른 악성 신 생물 환자에 비해 골 합병증의 위험이 높습니다. 첫째, 오랫동안 호르몬 요법을받는 환자의 경우 임상 적으로 뼈 질량이 크게 감소하는 것이 더 많이 관찰됩니다 [2]. 둘째, 전이성 뼈 손상은 뼈 조직에서 국소 및 전신 대사 장애를 일으켜 뼈 완전성 위반.

뼈 전이는 전립선 암 환자에서 심한 통증의 가장 흔한 원인이며, 종종 고통스러운 부위에 완화 방사선 요법이 필요합니다. 또한, 뼈 전이는 병리학 적 골절, 척수 압박 및 사람의 체중을 지탱하는 뼈의 기능적 불충분을 치료 또는 예방하기위한 정형 외과 수술의 필요성과 같은 다른 골격 합병증을 유발할 수 있습니다. 이러한 모든 합병증은 전립선 암 환자의 삶의 질을 현저하게 저하시킵니다..

이를 바탕으로 뼈 전이로 전립선 암 환자를 치료하는 주요 목표는 뼈 파괴를 최소화하고 위에서 설명한 뼈 합병증을 예방하는 것입니다. 이것은 전립선 암 환자들에게 더 높은 삶의 질을 제공하고 그들의 상태 (일반적인 상태)의 빠른 악화를 막을 수 있으며, 어떤 경우에는 일부 환자들의 수명을 연장시킬 수 있습니다..

역사적으로, 비스포스포네이트는 골격 뼈 손상이있는 유방암 환자에게 널리 사용되어왔다. 졸 레드 론산이 출현하기 전에,이 부류의 약물은 전립선 암 및 다른 고형 종양 환자에서 임상 적으로 유의 한 이점을 가져 오지 않았다. 최근 몇 년 동안 졸 레드 론산은 전립선 암의 골 전이 환자에서 효과가 입증 된 유일한 비스포스포네이트 인 것으로 밝혀졌습니다.

비스 포스 포인

비스포스포네이트는 인-산소-인-인 사슬의 산소가 탄소로 대체되는 피로 인산 유사 체인 약물 그룹으로 뼈의 미네랄 표면과 이들 물질과의 결합을 제공합니다.

뼈와의 상호 작용을 제공하는 사슬 구조의 다양한 변형은 다양한 비스포스포네이트의 효과를 결정합니다. 에 히드로 네이트 및 클로드로 네이트와 같은 1 세대 비스포스포네이트가 가장 덜 효과적인 것으로 간주된다. 이 두 약물 중 클로드로 네이트는 전이성 병변으로 인한 뼈 통증 완화에 가장 널리 사용됩니다. Pamidronate는 유방암과 다발성 골수종에서 골격 합병증을 예방하는 데 자주 사용되는 2 세대 비스포스포네이트입니다 [3]. 3 세대 약물 인 이반 드로 네이트 및 졸 레드로 네이트 (졸 레드 론산)는 클로드로 네이트보다 100 배 이상 효과적이며,이를 통해 훨씬 적은 양으로 처방되고 더 짧은 주입 형태로 정맥 내 투여 될 수 있습니다 (클로드로 네이트 및 파미 트로 네이트의 경우 15 분 대 120 분).

비스포스포네이트의 섭취는 장에서 약물의 흡수가 좋지 않기 때문에 (약 복용량의 5 % 미만) 복용 후 식사를 지연시킬 필요가 있기 때문에 상당한 단점이 있습니다..

비스포스포네이트의 부작용에는 독감 유사 증후군과 주사 부위에서의 국소 반응이 포함됩니다 [4]. 권장 복용량의 졸 레드 론산이 초과되거나 빠르게 투여되는 경우, 투여 요법에 따라 급성 신부전증이 발생할 수 있지만, 이는 일반적으로 관찰되지 않습니다.

Bisphosponaates의 행동 메커니즘

뼈 전이에서 뼈 조직은 부갑상선 호르몬, 인터루킨 -6, -1, 종양 괴사 인자-알파 및 대 식세포 염증성 단백질 -1과 같은 다양한 요소의 도움을 받아 종양 세포의 자극 효과의 영향으로 파골 세포에 의해 파괴됩니다 [5]. 이러한 뼈 파괴는 골 용해 및 골아 세포 전이 둘 다에서 발생하며 궁극적으로 암의 뼈 합병증으로 이어진다. 뼈 재 흡수는 뼈의 강화 된 조골 세포 과정으로 인한 저 칼슘 혈증으로 인한 이차 부갑상선 기능 항진증으로 일반화 된 특성을 취할 수 있습니다 [6]. 골다공증으로 이어지는 호르몬 항 안드로겐 요법은 이러한 뼈 파괴와 뼈 전이의 진행에 기여할 수 있습니다..

뼈 전이가있는 전립선 암 환자의 경우 뼈 형성 및 파괴의 마커 수준이 증가하며이 수준은 일반적으로 골격 병변의 유병률에 비례합니다 [8]. 비스포스포네이트는 파골 세포의 직접적 및 간접적 억제에 의해 그들의 효과를 발휘한다. 골 용해 과정에서, 파골 세포는 뼈 표면에 고정 된 비스포스포네이트를 흡수하여 파골 세포 기능 장애 및 골 용해 지연을 초래한다. 또한, 비스포스포네이트는 신호를 조골 세포에서 파골 세포로 변화시킴으로써 파골 세포의 기능에 간접적으로 영향을 줄 수있다. 따라서, 비스포스포네이트는 골 흡수를 늦추고 골 파괴 마커의 수준을 급격히 감소시킬 수 있으며,이 감소 정도는 통증 감소 정도와 관련이있다 [9].

PCA에서 골다공증의 예방 및 치료에있어서의 비스 포스 포르 산염의 역할

전립선 암의 호르몬 요법은 원칙적으로 혈액 내 테스토스테론 수치가 낮다는 것을 의미합니다. 수많은 관찰에 따르면 테스토스테론 수치의 감소는 뼈 조직에 부정적인 영향을 미칩니다. 따라서 호르몬 대체 요법의 첫 해 동안 골밀도 (BMD)는 매년 3-5 % 감소합니다. 이차성 골다공증은 주로 대퇴골 골절의 위험을 12 배 증가시킵니다 [2, 10, 11].

여러 연구에 따르면 3 세대 비스포스포네이트는 호르몬 요법으로 인한 2 차 골다공증 치료에 효과적입니다. 호르몬 요법을받는 먼 전이가없는 전립선 암 환자 106 명을 대상으로 한 무작위 위약 대조 연구에서 4 개월 동안 4 mg의 졸 레드 론산을 4-15 분 주입하여 3 개월 간격으로 처방했습니다. 또는 위약 [12]. 졸 레드 론산 그룹의 환자에서 요추의 BMD는 5.6 % 증가한 반면, 대조군에서는이 지표가 2.2 % 감소했습니다. 신장 기능을 포함하여 표현 된 부작용의 빈도에서 그룹간에 차이가 없었습니다..

졸 레드 론산의 투여 빈도가 적거나 소량의 약물 투여가 또한 효과적 일 수있다. 따라서 BMD가 감소 된 폐경 후 여성의 졸 레드 론산 또는 위약에 대한 이중 맹검, 위약 대조 연구 에서이 비스포스포네이트의 투여는 1 년에 한 번 4 mg 또는 3 개월마다 한 번 0.25-1 mg의 용량으로 투여됩니다. 위약과 비교하여 BMD가 상당히 증가한 것.

전립선 암 환자의 이차성 골다공증 치료에서 파미 트로 네이트의 효과는 무작위 시험에서 평가 및 확인되었습니다. 따라서 90mg의 pamidronate를 한 번 주입하면 작은 이중 맹검 무작위 교차 연구에서 위약에 비해 BMD가 증가했다 [14]. 다른 더 큰 연구에서, 3 개월마다 1 회 60mg의 파미 트로 네이트를 정맥 내 투여 하였다. 초기 수준에 비해 증가하지는 않았지만 BMD 감소를 방지 함 [15].

전립선 암 환자의 뼈 통증 치료에서 비스포스포네이트의 역할

전립선 전이로 인한 뼈 통증 치료를위한 비스포스포네이트의 사용에 대한 연구가 오랫동안 수행되어 왔습니다. 1985 년에 Adami 등 [16]은 전립선 암 환자 17 명 중 16 명에서 클로드로 네이트 치료에서 증상이 호전되었다고보고했다. 이 저자 그룹 [17, 18]의 후속 연구에서, 클로드로 네이트 치료의 효과가 확인되었으며, 이는 5-10 일 동안 300mg의 정맥 내 투여로 시작하여 1200mg / 일의 경구 용량으로 시작되었다. Heidenreich et al. [19]는 전립선 암 환자 85 명을 대상으로하는 비 랜덤 화 된 전향 적 연구의 데이터를 발표했다. 하루에 1600 mg의 용량으로 경구 투여로 전환하면서 8 일 동안 300 mg의 클로드로 네이트를 정맥 내 투여 한 경우, 환자의 75 %가 평균 9 주에 걸쳐 통증이 감소한 것으로 나타났다. 이는 Karnowski 지수가 평균 45 %에서 70 %로 증가한 것과 동시에 발생했습니다. 부작용 중 가장 빈번한 (환자의 18 %에서) 위장관 불편이 있었으며, 이로 인해 6 %의 환자에서 클로드로 네이트가 중단되었습니다.

전립선 암 환자에서 클로드로 네이트의 진통제 특성을 평가하는 무작위 시험은 다소 상충되는 결과를 보여줍니다. 따라서 위약이나 클로드로 네이트를 투여받은 전립선 암 환자 55 명을 포함한 스웨덴 연구 [20]에서 통증 증후군의 역학에는 차이가 없었습니다. 호르몬 내성 전립선 암 환자 57 명에서 에스트라 무 스틴과 클로드로 네이트, 에스트라 무 스틴과 위약을 비교 한 핀란드 연구에서 클로드로 네이트는 위약에 비해 통증이 10 % 만 감소했습니다. 동일한 저자 그룹의 후속 연구에서, 더 많은 용량의 클로드로 네이트를 사용하는 경우 (1.6 g / 일로 전이하면서 한 달에 3.2 g / 일) 더 뚜렷한 효과가 얻어졌다 [22]. 클로드로 네이트 그룹의 환자 중 38 %가 대조군의 18 %에 비해 진통제를 거부 함.

pamidronate를 사용한 비 랜덤 화 실험에서도 처음에는 고무적인 효과가 나타났습니다 [23, 24]. 그러나 Novartis 제약 회사가 후원하는 두 개의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험의 종합 분석에서 그들은 동일한 계획을 사용했습니다-매 3 주마다 90 mg의 pamidronate의 정맥 주입. 27 주 이내 전이로 인해 뼈 통증이있는 ​​전립선 암 환자 378 명 또는 위약-통증 역학 및 골 합병증의 빈도에있어 위약 및 파미 트로 네이트 그룹에서 유의 한 차이가 없었다 [25].

소규모 비 랜덤 화 연구에서 Heidenreich et al. [26]은 증상 성 전립선 암에서 이반 드로 네이트의 효과를 평가했다. 환자의 92 %에서 뼈 통증이 감소했으며, Karnowski 척도에 따라 일반적인 상태가 55 %에서 80 %로 향상되었습니다..

골 합병증 예방을위한 비스 포스 포르 산염의 역할

전립선 암 환자의 골격 뼈에서 전이의 진행은 삶의 질을 현저하게 감소시키는 많은 합병증을 유발할 수 있습니다. 이러한 합병증에는 병리학 적 골절의 발생, 척수 압박, 정형 외과 수술의 필요성, 완화 원격 방사선 요법 또는 뼈 통증 치료를위한 항 종양 요법의 변화가 포함됩니다. 이러한 합병증의 빈도는 주어진 기간 동안의 합병증 수, 일반적으로 1 년으로 정의됩니다.

뼈 합병증 예방에 졸 레드 론산의 효능을 입증하는 유일한 III 상 연구는 Novartis 039 [27, 28]입니다. 연구 동안, 뼈 전이를 갖는 전립선 암 환자 및 호르몬 요법 중 기록 된 진행은 무작위로 두 그룹으로 나뉘어졌다 : 연구 그룹은 표준 치료를받은 15 분의 졸 레드 론산 (4 또는 8 mg)을 받았다. 3 주마다 100ml의 용액을 정맥 주사 15 개월 동안, 대조군은 표준 치료 및 위약을 받았다. 모든 환자는 매일 500mg의 칼슘과 400-500IU의 비타민 D를 섭취했습니다. 효과의 기준은 골격 합병증의 빈도였다. 연구 시작 후,이 투여 량에서 졸 레드 론산의 도입으로 신장 합병증의 위험으로 인해 8 mg의 용량이 4 mg으로 감소되었다.

15 개월 후의 연구 결과 분석. 발병 후, 졸 레드 론산 (4 mg)이 뼈 합병증을 감소시키는 효과면에서 위약보다 현저히 우수함을 보여 주었다. 따라서 연구 그룹에서> = 1 뼈 합병증 환자의 수는 위약에 비해 25 % 감소했으며 (33 %에서 44 %; p = 0.021; 그림 1) [27], 병리학 적 골절 환자는 41 명 감소했습니다. % (13 % 내지 22 %; p = 0.015). 또한, 각 유형의 골 합병증 환자 수는 졸 레드 론산 군에서 더 적었다. 졸 레드 론산의 도입은 또한 첫 번째 골격 합병증까지의 시간을 3 개월 이상 연장시켰다. (그림 2; p = 0.011) [27]. 두 그룹에서 통증의 강도는 시간이 지남에 따라 증가했지만 졸 레드 론산 그룹에서는 뼈 통증이 덜 두드러졌습니다..

졸 레드 론산의 부작용 빈도는 다른 질소 함유 비스포스포네이트의 부작용 빈도를 초과하지 않았다 [29]. 졸 레드 론산을 사용할 때 신부전 위험이 있음에도 불구하고, 연구는 크레아티닌 증가 빈도의 그룹을 구별하지 못했습니다. 위약과 졸 레드 론산 그룹이 다른 빈도에서 부작용은 독감 유사 증후군과 관련된 약점, 빈혈, 근육통 및 발열 증이었다..

이 연구의 결과는 호르몬 치료로 진행되는 뼈 전이를 가진 전립선 암 환자의 치료에 대해 2002 년 졸 레드 론산 (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation)의 미국 의약 및 식품 관리국 (FDA)의 승인을위한 기초로 사용되었습니다 [30].

PCa의 골전이 예방을위한 비스 포스 포라 테스의 역할

전립선 암의 골 전이의 진행 및 진행을 예방하기 위해 비스포스포네이트의 예방 적 사용 가능성을 입증하는 다수의 관찰이있다. 따라서 전립선 암 세포주에서 파미 트로 네이트는 암세포의 죽음을 유도하고 졸 레드 론산은 그들의 성장을 억제합니다 [31]. 비스포스포네이트는 종양 세포가 뼈 매트릭스에 접착되는 것을 억제하고 침습 잠재력을 감소시킬 수있다 [32, 33]. 비스포스포네이트의 사용은 전립선 암이 유발 된 마우스에서 골 용해성 전이의 수를 감소시킬 수있다..

호르몬-민감성 전립선 암에서 생존에 대한 비스포스포네이트의 효과에 대한 유일하게 완성 된 임상 연구는 호르몬 요법을받는 뼈 전이를 가진 전립선 암 환자 311 명을 포함하는 MRC PR05 프로토콜입니다. 이 환자들은 3 년 동안 또는 위약으로 520mg 그룹의 클로드로 네이트에 경구로 무작위 배정되었다 [35]. 그 결과, 클로드로 네이트 그룹의 생존율이 증가하는 경향이 발견되었습니다 (상대 위험 0.81; p = 0.14). 클로드로 네이트 그룹에서, 평균 생존은 36.8 개월이었다. 28.4 개월과 비교됩니다. 위약 그룹에서. 부분 군에서의 분석은 초기 클로드로 네이트 치료가 시작 될수록 생존 증가 가능성이 높다는 것을 보여 주었다. 연구의 규모가 작기 때문에 이러한 관찰은이 분야에 대한 추가 연구의 필요성을 나타냅니다..

결론

비스포스포네이트는 골다공증 예방 및 치료, 뼈 통증 완화 및 골 합병증 예방에 효과적임이 입증되었다. 현재 졸 레드 론산은 많은 경제 선진국에서 진행된 전립선 암 치료 표준의 일부입니다. 최신 세대의 비스포스포네이트의 높은 비용은 그들의 장점을 광범위하게 사용할 수 없지만, 더 저렴한 비스포스포네이트에 대한 추가 연구는 전립선 암 환자의 효과를 입증 할 수 있습니다.

전이를위한 비스포스포네이트

비스포스포네이트는 뼈 전이에 사용되는 보조 약물로 척수의 통증, 골절 및 압박의 형태로 종양 손상과 관련된 합병증을 예방합니다. 모노클로 날 항체 데 노수 맙과 함께, 비스포스포네이트는 골 형성 제 (OMA)의 그룹, 즉 뼈 구조를 변화시키는 약물을 형성한다.

비스포스포네이트의 임명을위한 표시

종양 세포는 뼈 물질의 희박 또는 두꺼움을 유발하지만, 두 경우 모두 뼈 강도가 현저히 감소합니다. 뼈 전이 환자의 80 %에서 다양한 심각성의 통증이 발생하여 휴식을 취하지 않습니다. 골절의 확률은 뼈의 하중과 표면층의 파괴 정도에 달려 있습니다-더 얇을수록 골절의 가능성이 높습니다.

뼈는 유기 매트릭스, 주로 I 형 콜라겐과 미네랄 하이드 록시 아파타이트로 구성됩니다. 뼈 조직은 골아 세포 (osteoblast cell)에 의해 지속적으로 형성되며, 이는 골 세포 (bone cell)로 변하고 동시에 파골 세포 (osteoclast)에 의해 파괴되며, 모든 것은 건강한 골격으로 균형을 이룹니다. 암세포는 파골 세포를 자극하고 (따라서 뼈를 파괴 함), 비스포스포네이트는 파골 세포 활성을 억제합니다.

준비

종양 전문의는 전이 합병증 치료를 위해 무기고에 3 세대의 비스포스포네이트를 가지고 있습니다.

  1. 클로드로 네이트,
  2. 파미 드로 네이트,
  3. 밴드로 네이트와 졸 레드로 네이트.

생성에 관계없이 비스포스포네이트의 모든 준비는 뼈 조직의 병리학 적 파괴를 방지합니다. 그러나 비스포스포네이트는 다른 장기 및 조직의 전이에 영향을 미치지 않습니다. 왜냐하면 그들은 악성 세포를 죽이지 않기 때문입니다. 사용하면 뼈 합병증의 비율이 1/3 감소합니다.

비스포스포네이트는 20 년 동안 사용되어 왔지만 어떤 약물이 더 나은지, 그리고 전이 합병증의 치료에 바람직한 것이 무엇인지 알아내는 것은 불가능했습니다..

  1. Clodronate (Bonefos ™)는 캡슐 형태로 제공되며, 빈 캡슐에 4 캡슐이 즉시 복용됩니다-매일 표준, 깨끗한 물로만 씻겨 나면 약을 먹지 않도록 음식을 먹거나 한 시간 동안 다른 약을 복용해서는 안됩니다.
  2. Ibandronate (Bandronate ™)는 식사 전 1 시간 아침에 하루에 한 번 복용하고 물 한 잔으로 씻어 내므로 불편한 점은 복용 한 시간 후에 잠자리에들 수 없다는 것입니다. 또한 3-4 주마다 15 분 동안 정맥으로 투여 할 수도 있습니다..
  3. Pamidronate (Aredia ™)는 식염수 반 리터에 최소 2-4 시간 동안 정맥에 주사해야합니다.
  4. 졸 레드 론산 (Zometa ™)은 또한 100ml의 용액에 15 분 동안 정맥 내 투여되며, 예를 들어 이뇨제를 사용한 후 예비 탈수는 허용되지 않는다. 1 년의 치료 후, 약은 3 개월마다 사용할 수 있습니다.

심한 통증이있는 ​​여러 전이의 경우, 비스포스포네이트의 정맥 투여가 권장됩니다.이 형태에서는 음식 비활성화에 덜 민감하기 때문입니다..

비스포스포네이트 복용의 합병증

모든 비스포스포네이트는 주로 거의 변하지 않은 신장에 의해 배설되며, 신장 세뇨관에서 가시 결정질 복합체를 형성합니다. 결정에 의한 신장 세뇨관의 손상 가능성으로 인해 오랫동안 용액에 도입됩니다. 각 주사 전에 신장 기능이 결정되며, 혈액의 생화학 적 분석에서 크레아티닌에 의해 반영되고 소변 검사가 수행됩니다. 신장 기능이 감소함에 따라, 투여 간격은 원칙적으로 동일한 표준 3-4 주로 변하지 않지만, 투여되는 약물의 단일 용량은 감소합니다.

약물 사용의 심각한 합병증은 무균 성, 즉 전염성이없는 하악의 괴사입니다. 그것이 연결되어있는 것이 밝혀지지 않았지만이 합병증을 예방하려면 약물을 사용하기 전에 치아를 치료하는 것이 좋습니다. 치과 치료에는 특히 잇몸의 점막에 대한 화학 요법의 불리한 파괴 효과를 고려하여 치과 조직의 영양에 영향을 미치기 때문에 상당한 시간이 필요하기 때문에이 권장 사항은 쉽게 구현되지 않는 것 같습니다..

클로드로 네이트를 복용하면 설사가 발생할 수 있으며, 이는 이후 독립적으로 진행됩니다.

정맥 주사 후 모든 약물은 발열, 근육 및 관절 통증, 전반적인 불쾌감 등 다양한 중증도의 독감 유사 증후군을 유발할 수 있습니다. 비 스테로이드 성 항염증제는 불쾌한 반응을 줄입니다.

비스포스포네이트의 사용 기간은 효과 기간에 따라 결정되지만 1 년 이상이면 데 노수 맙으로의 전환이 권장됩니다..

비스포스포네이트 사용에 대한 종양 전문의의 상담이 필요한 경우 당사에 전화하십시오. 우리는 모스크바 또는 해외에서 당신을 위해 가장 고급의 암 치료제를 사용하는 클리닉을 선택할 것입니다. 전화 : +7 (495) 023-10-24.

종양학 비스포스포네이트

비스포스포네이트 : 골다공증의 뼈와 관절에 대한 준비 및 의약품

비스포스포네이트라고하는 물질 그룹이 XIX 세기 중반에 나타났습니다. 처음에이 약물은 석유 및 화학 산업에서 활발하게 사용되었습니다. 이는 비스포스포네이트가 부식 과정을 억제 할 수 있기 때문입니다..

오늘날이 그룹의 약물은 골다공증 및 기타 뼈 질환 치료제로 널리 사용됩니다. 비스포스포네이트는 이와 관련하여 매우 효과적이므로 필수 치료 과정에 포함됩니다..

근골격계 질환, 특히 골절 가능성을 증가시키는 비스포스포네이트의 효과는 이러한 약물이 골 손실을 예방할 수 있다는 사실에 기인합니다.

골다공증 이외에도, 비스포스포네이트는 다음을 위해 사용됩니다 :

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  • 골수종;
  • 부갑상선 기능 항진증;
  • 골 형성 및 기타 질병.

중대한! 고칼슘 혈증 및 악성 골 전이는 이러한 질병을 공격하고 성공적으로 치료하는 비스포스포네이트의 영향에 저항 할 수 없습니다.

약리 효과

준비는 피로 인산의 유사체입니다-인체의 효소에 내성이있는 천연 물질. 이것이 비스포스포네이트가 골다공증에 매우 효과적인 이유입니다..

이러한 사실을 감안할 때, 약물은 뼈 구조 와이 현상과 관련된 과정의 자연적인 파괴를 막는 것이 안전합니다. 이 메커니즘은 뼈 부위의 굽힘을 줄이고 혈액에서 알칼리성 포스파타제로 옥시 프롤린의 수준을 낮추는 것으로 구성됩니다.

또한, 비스포스포네이트는 진통제 및 항 종양 제로 처방됩니다. 다양한 효과로 인해이 약물 그룹은 골다공증에 매우 효과적입니다..

그리고 이것은이 약들이 발휘할 수있는 효과의 불완전한 목록과는 거리가 멀습니다..

어떤 유형의 비스포스포네이트가 존재 하는가

비스포스포네이트 그룹에 속하는 모든 약물은 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다.

  1. 질소 준비.
  2. 질소 무료 의약품.

질소 약물은 ​​졸 레드로 네이트를 포함하며, 그 치료 효과는 골다공증의 치료에서 파골 세포의 활성을 억제하는 능력에 의해 설명된다.

이 약이 상당히 강한 효과가 있음에도 불구하고 뼈 구조의 회복 과정에 기여하지 않습니다. 또 다른 질소-함유 약물은 본드로 네이트이며, 이는 질소 이외에 이반 드산을 포함한다. 골다공증 약물의 치료 특성을 결정하는 것은이 물질입니다.

이 약은 특히 폐경기 여성에게 효과적입니다. 남성은 특정 임상 연구를 수행 한 후에 만 ​​처방됩니다. 본드로 네이트는 종종 혈액 내 칼슘 수치를 높이는 질병을 치료하는 데 사용됩니다..

뼈 조직에서 회복 과정을 시작하기 위해 의사는 질소 함유 약물을 나타내는 알렌 드론 산을 처방합니다. 질소 함유 제제의 현저한 대표는 클로드 론산이다. 이 약은 Bonefos 또는 Clodron이라는 약국에서 구입할 수 있습니다..

진통 효과와 골절 가능성을 줄이는 것 외에도 약물은 실험 의학에서 매우 인기가 있습니다..

무 질소 비스포스포네이트에 대하여. 이 그룹의 원인은 다음과 같습니다.

  1. 나트륨에 히드로 네이트는 골다공증뿐만 아니라 높은 수준의 칼슘 및 파 제트 병에도 효과적입니다.
  2. 이반 드로 네이트와 나트륨 틸 루드로 네이트-약물은 뼈 조직의 모든 종류의 질병에 매우 효과적이며 골다공증도 그 원인입니다.
  3. clodronate는 또한 질소가없는 비스포스포네이트 카테고리에 속하며 골 용해 및 칼슘 파괴를 위해 처방됩니다..

비스포스포네이트 복용 후 발생하는 부작용

위의 모든 것에서, 비스포스포네이트는 골다공증 치료뿐만 아니라 뼈 조직 및 고칼슘 혈증의 종양학 질환을 제거하기 위해 처방 된 매우 효과적인 약물이라고 결론 지을 수 있습니다.

의약품의 명백한 이점에도 불구하고 과다 복용시 발생할 수있는 금기 사항과 부작용이 여전히 있습니다..

또한, 비스포스포네이트의 섭취를 유발할 수있는 상당히 많은 합병증이 있습니다. 예를 들어, 비스포스포네이트로 치료하면 심각한 신장 질환이 발생할 수 있습니다..

이 그룹의 약물을 정맥 주사하면 저 칼슘 혈증이 발생할 수 있습니다. 아미노 비스포스포네이트 요법은 턱 골 괴사증을 유발할 수 있습니다. 종종 약물을 복용하고 허용 복용량을 초과하는 환자가 나타날 수 있습니다.

  • 소화관 및 대변의 문제;
  • 전반적인 불쾌감 및 메스꺼움;
  • 열이 동반 된 근육통.

그리고 이것은 비스포스포네이트 그룹의 약물 사용으로 인해 발생할 수있는 모든 부작용은 아닙니다. 어떤 경우에는 시력 문제가 발생하고 피부에 발진이 나타납니다..

비스포스포네이트로의 부적절한 치료는 오히려 부정적인 결과를 초래할 수 있다는 사실을 고려할 때 의사의 지시에 따라이 약을 복용해야합니다..

약물은 골밀도를 높이고 파괴를 막는 데 도움이됩니다.

어떤 경우에 비스포스포네이트가 금기입니다

비스포스포네이트의 수용은 모든 의사의 지시 및 사용 지시를 준수 함을 의미합니다. 이 약 그룹이 광범위한 영향을 미치고 강력한 약물에 속한다는 사실을 감안할 때 의사의 권고 없이는 복용 할 수 없습니다.

비스포스포네이트를 이용한 골다공증 치료 과정에는 D 군과 칼슘의 비타민 섭취가 증가합니다. 또한, 이러한 의약 물질은 위장관에 잘 흡수되지 않습니다. 따라서, 비스포스포네이트 그룹의 약물은 식사 30 분 전에 공복시에 복용하는 것이 좋습니다. 이 기술은 흡수 과정의 속도를 높이는 데 도움이됩니다..

바이오 포스 포 네이트는 다른 보조제, 특히 칼슘과 함께 사용해야합니다. 그러나 칼슘 함유 약물은 비스포스포네이트 복용 후 최소 2 시간이 지나야합니다..

노트! 비스포스포네이트 그룹의 약용 물질은 소화 시스템에서 염증 과정의 발달을 유발하고 식도의 침식을 시작할 수 있습니다. 그러한 부정적인 결과로부터 스스로를 보호하기 위해 환자는 약을 복용 한 후 1 시간 동안 수평 위치에 누워서는 안됩니다.

골다공증에는 비스포스포네이트 복용에 대한 별도의 금기 사항이 있습니다. 그것은 정맥 주사 약물에 관한 것입니다. 약물의 첫 정맥 주사는 근육통, 발열 및 감기와 유사한 다른 증상의 발병을 유발할 수 있기 때문입니다.

그러나 일반적으로 이러한 증상은 비스포스포네이트를 처음 투여 한 후에 만 ​​관찰됩니다. 후속 주사는 일반적으로 그러한 결과없이 사라집니다. 따라서 부작용으로 추가 치료가 제안되지는 않습니다..

  • 비스포스포네이트 : 그것은 무엇인가
  • 유익한 특징
  • 징후와 금기 사항
  • 분류
  • 10 가지 효과적인 치료법
    • 스 켈로이드
    • 시디 폰
    • 로드로 네이트
    • 졸 레드로 네이트
    • 본 비바
    • 오스 테레 파
    • 리젠드 로스
    • 파미 드로 네이트
    • 본드로 네이트
    • 클로 비에

비스포스포네이트 : 그것은 무엇인가

Bisphosphonates-뼈의 구조를 회복시켜 골격의 강도를 회복시키는 약물. 성분은 석회질을 줄입니다. 비스포스포네이트는 뼈 조직의 천연 세포 간 요소의 유사체이다. 남성과 여성의 치료에 적합.

  1. 심장 근육의 기능에 나쁜 영향을 미치지 마십시오.
  2. 호르몬 프리.
  3. 암성 종양의 성장 중지.

그러나 비스포스포네이트는 여전히 불완전하며 여러 부작용을 유발합니다.

  • 신장과 간 상태에 부정적인 영향을 미침.
  • 정맥으로 투여하면 저 칼슘 혈증의 위험이 증가합니다.
  • 식도 궤양을 유발할 수 있음.
  • 때로는 신체 발진의 형태로 알레르기를 일으킴.
  • 시력 감소.

코스의 복용량과 기간을 올바르게 선택하면 비스포스포네이트의 단점이 평준화됩니다..

유익한 특징

비스포스포네이트는 뼈의 구조에 긍정적 인 영향을 미치고 뼈를 회복시키고 강화시키는 능력이 있습니다. 이 그룹의 준비에는 다음과 같은 유용한 특성이 있습니다.

  1. 파골 세포 억제.
  2. 몸에서 독소 제거.
  3. 뼈 파괴 예방.
  4. 대뇌 피질의 뼈층에 미네랄 분포.

징후와 금기 사항

치료에 적극적으로 사용되는 비스포스포네이트 :

  • 고칼슘 혈증.
  • 골다공증.
  • 암.
  • 불완전한 골 형성.
  • 골수종.
  • 부갑상선 기능 항진증.
  • 이영양증.
  • 전이.

비스포스포네이트를 다음과 같이 처리하는 것은 금지되어 있습니다.

  • 비타민 D 결핍.
  • 신장 손상.
  • 저 칼슘 혈증.
  • 젖 분비.
  • 식도 좁히기.
  • 알약 복용 후 30 분 동안 참을 수 없음.
  • 임신.
  • 바렛 식도.

분류

많은 현대 의약품은 구성 성분에 디스 포스 포 네이트를 포함합니다. 따라서 모든 약물은 두 가지 범주로 나뉩니다.

  1. 질소 함유 (아미노 비스포스포네이트).
  2. 단순함 (질소 원소 없음).

그룹 간의 차이점은 파골 세포에 다른 영향을 미친다는 것입니다..

10 가지 효과적인 치료법

골다공증 치료에 좋은 효과를 제공하는 많은 비스포스포네이트 목록이 있습니다. 그들은 다른 회사에서 생산하며 구성에 차이가 있습니다. 의사와 환자에 따르면 가장 효과적인 약물은 다음과 같습니다.

  • 스 켈로이드.
  • 시디 폰.
  • 로드로 네이트.
  • 졸 레드로 네이트.
  • 본 비바.
  • 오스 테레 파.
  • 리젠드 로스.
  • 파미 드로 네이트.
  • 본드로 네이트.
  • 클로 비에.

스 켈로이드

변형 유형의 골다공증 및 골다공증 치료에 사용됩니다. 하루 400mg의 용량으로 처방됩니다. 음식을 먹기 전후에 두 시간 동안 태블릿을 마 십니다. 치료는 약 3 개월 지속됩니다. 6 개월 휴식 후 코스가 재개됩니다..

시디 폰

골다공증, 암에 대한 고칼슘 혈증, 신장 결석 질환, 골다공증으로 나타납니다. 캡슐 및 주사 형태로 제공됩니다. Xidifon으로 치료하는 동안 비타민 D, 마그네슘 및 칼슘 제제가 동시에 처방됩니다. 치료 요법은 질병 경과의 나이, 체중, 중증도를 고려하여 개발됩니다..

이 약물은 비교적 안전하며 어린이가 사용할 수 있도록 승인되었습니다. 예방 및 치료 목적으로 Xidifon은 5-9 mg / kg의 체중으로 두 가지 용량으로 나뉩니다. 코스 기간은 2-3 개월입니다. 4-8 주 후에 유사한 패턴에 따라 치료가 반복됩니다. 치료 중에는 칼슘이 풍부한 음식이 권장됩니다..

로드로 네이트

유방암 여성의 골 전이 예방을 위해 골다공증에 효과적입니다. 종양학의 배경에 고칼슘 혈증이 적용되었습니다. 정제 및 앰플 형태로 제공됩니다. 약물의 경구 형태는 미네랄 워터 또는 우유를 마실 수 없습니다. 캡슐을 씹지 않고 깨끗한 비 탄산수로 세척.

일일 복용량은 800mg의 Lodronate입니다. 주사액은 5 % 포도당 또는 500ml의 식염수와 결합됩니다. 각각의 경우에, 치료 요법은 개별적으로 선택된다. Lodronate로 치료하는 동안 매일 체액 섭취량을 늘려야합니다. 신장 기능을 모니터링하는 것이 좋습니다..

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졸 레드로 네이트

뼈 구조에 선택적으로 작용합니다. 그것은 골 용해를 유발하는 파골 세포의 활동을 억제합니다. Zoledronate는 골다공증 치료에 효과적입니다. 그 특징은 뼈 흡수를 억제하는 것입니다. 또한, 약물은 뼈 광물 화, 조직 특성에 악영향을 미치지 않습니다.

주입 투여 용 용액 형태로 제공됩니다. 복용량 및 복용량 요법은 병리의 심각성을 고려하여 선택됩니다. 약물은 일주일에 한 번 투여됩니다.

본 비바

Bonviva는 골다공증 예방 및 치료에 사용됩니다. 뼈 골절을 예방하기 위해 폐경기 여성에게 적극적으로 처방됩니다. 또한 뼈 조직으로 전이되는 암성 종양에 의해 유발되는 신체의 과도한 칼슘에도 사용됩니다..

Bonviva는 정제 및 정맥 주사 형태로 제공됩니다. 음식을 먹고 약을 먹기 전에 한 시간 동안 캡슐을 마 십니다. 약을 먹은 후 한 시간 동안 똑바로 세워야합니다. 밤에는 약을 마시지 마십시오. Bonviva 정맥 주사는 정지 상태에서만 제공됩니다. 물질이 인접한 조직, 동맥에 들어 가지 않도록하는 것이 중요합니다.

오스 테레 파

비 호르몬 골 흡수 억제제입니다. Osterepar는 뼈의 신진 대사를 회복시키고 회복 과정을 조절하며 골 형성을 활성화 시키며 뼈 조직의 형성을 자극합니다. 폐경기, 악성 고칼슘 혈증, Paget 's 질환으로 노인성 골다공증 치료제 처방.

리젠드 로스

캡슐 형태로 제공됩니다. 골다공증, 골염 변형 유형의 치료에 관여합니다. 인, 칼슘의 신진 대사 조절을 제공하고 골 형성을 자극합니다. 그것은 정제 형태로 생산됩니다. 캡슐은 일주일에 한 번 취합니다. 최대 결과를 얻으려면 3 개월에서 6 개월 사이에 약을 복용해야합니다.

파미 드로 네이트

뼈 재 흡수를 중지합니다. 골다공증 및 뼈 조직의 파괴를 특징으로하는 기타 질병을 예방하고 치료하는 데 사용됩니다. 그것은 주사 용액의 제조를 위해 분말 형태로 생산됩니다. 최대 단일 용량은 90mg입니다. 치료 요법은 개별적으로 선택됩니다. 수유, 유년기, 임신에 Pamidronate를 사용하지 않음.

본드로 네이트

이반 드론 산을 함유한다. 골다공증 치료에 효과적이며 골절을 예방합니다. 일반적으로 폐경기 여성에게 호르몬 장애로 처방됩니다. 임산부 및 수유부, 신장 및 간 기능 장애가있는 사람에게는 사용되지 않음.

클로 비에

그것은 천연 피로 포스페이트의 유사체로 작용합니다. 그것은 파골 세포의 활동을 억제하고 뼈 흡수를 감소시킵니다. 그것은 골 용해 전이, 골수종, 골다공증, 고칼슘 혈증, 유방암에 대해 의사가 처방합니다. 드물게 부작용 발생 : 10 %만이 구토, 설사, 알레르기 반응을 일으킴.

비스포스포네이트와 보 비바 약으로 골다공증 치료

골다공증 비스포스포네이트

골다공증은 매우 불쾌한 질병으로 뼈 골격의 밀도가 감소하여 경미한 하중으로도 골절 위험이 증가합니다. 골다공증에 대한 약물의 주요 임무는 골밀도를 높이고 파괴를 막는 것입니다. 기후 후 기간에 여성의 영향을 가장 많이받는 질병.

적절한 치료를 위해서는 의사가 질병의 원인을 찾아 질병의 발달에주의를 기울여야합니다. 모든 사실에 대한 자세한 연구를 마친 후 전문가는 이미 입증 된 약물 또는 광범위한 행동을 가진 최신 약물을 처방 할 수 있습니다.

골다공증 치료제 :

  • 호르몬 에스트로겐 요법;
  • 칼 세토 닌;
  • 데 노수 맙;
  • 포 테오
  • 에비스타;
  • 바이오 포스 판트 (Bonviva, Actonel, Fosomax).

골다공증 치료제-비스포스포네이트 그룹에 속하는 약물을 성공적으로 사용했습니다. 이러한 약물은 일차 성 부갑상선 기능 항진증, 다발성 골수종, 불완전한 골 형성과의 싸움에서 스스로 입증되었습니다.

골다공증에서 천연 무기 칼륨 염의 유사 체인 비스포스포네이트가 널리 사용됩니다..

제제는 2 개의 포스 포넌트를 함유한다. 피로 포스 포 네이트의 구조와 유사하여 뼈의 칼슘 함량을 조절합니다. 비스포스포네이트는 파이로 포스 포 네이트를 파괴하는 효소를 억제한다. 그들은 뼈를 깰 수있는 세포를 차단합니다..

비스포스포네이트는 새로운 파골 세포의 형성을 막고, 그들의 주요 활동에 영향을 미치며, 조골 세포와 파골 세포의 신호 교환을 차단하여 파골 세포와 뼈 조직에 장애를 일으킨다.

비스포스포네이트는 2 가지 종류로 나뉩니다 :

  • 단순 비스포스포네이트-질소를 함유하지 않음;
  • 아미노 비스포스포네이트-질소 함유.

정기적으로 골다공증 비스포스포네이트는 골아 세포의 함량을 점차적으로 증가시키고 골 재 흡수를 감소시킵니다. 이 약물을 정기적으로 섭취하면 골밀도가 높아지고 골절이 최소화됩니다. 비스포스포네이트는 골 간격에 서서히 농축되어 파골 세포의 활성을 감소시키고 골 무기질화를 억제합니다.

비스포스포네이트는 골다공증 치료에 가장 적합한 약물로 간주됩니다. 생물 인산염의 작용 메커니즘은 다음과 같이 나타낼 수 있습니다.

  1. 흡수성 표면에서 수산화 인회석에 대한 물리 화학적 결합.
  2. 파골 세포에 직접적인 영향을 미침, 그들의 형성, 신진 대사 및 기능적 활동의 위반, 아 a 토 시스의 유도 및 결과적으로 골 흡수 억제.
  3. 새로운 뼈 자극.

골다공증을위한 Bonviva

얼마 전, 로슈 전문가들은 Bonviva라는 골다공증 치료제를 발표했습니다. 이 약물은 러시아를 포함하여 세계 관행에 널리 사용됩니다. Boviva의 주요 성분은 이반 드론 산입니다. Bonviva는 뼈 조직에서 씻어내는 미네랄의 양을 줄이고 정상적인 양을 회복시키는 데 도움이됩니다. 임상 시험에서 좋은 결과를 보였고, 뼈 파괴가 빨리 중단 된 다음 딱딱 해지기 시작했습니다..

의사는 다른 약과 마찬가지로 Bonviva를 정기적으로 오랫동안 복용하여 최대한의 결과를 얻을 것을 권장합니다. Bonviva는 뼈 덩어리를 만드는 과정의 영향을받지 않지만 파괴 과정을 억제하지만 신체가 칼슘과 기타 필요한 요소를 스스로 수집 할 수 있습니다. 따라서 의사의 권장 사항과 적절한식이 요법을 반드시 준수해야합니다..

Bonviva 약품의 긍정적 인 품질은 노인 환자 나 신장 또는 간 질환 환자에게는 복용량을 투여 할 필요가 없다는 것입니다. 예외는 매우 심각한 신장 기능 장애입니다. 별도로, 약물은 모든 검사와 정확하게 진단 된 진단을 통과 한 후에 의사가 처방 한대로 복용해야한다고 말해야합니다. 따라서 대사 결함 (특히 뼈 조직 형성과 직접 관련된 결함)이있는 경우 먼저 제거하거나 보상해야하며 "Bonviva"약을 처방해야합니다.

Bonviva는 정제 및 주사의 두 가지 형태로 제공되며, 입원 형태는 의사가 결정합니다. Bonviva에 대한 환자 리뷰는 더 긍정적 인 리뷰가 있지만 다양합니다. 약물에 대한 부정적인 반응의 원인은 개인 편협, 약물 사용의 주요 조건에 대한 부적합, 잘못된 진단 또는 질병의 원인, 부적절한 처방 일 수 있습니다. 따라서 폐경기 동안 골다공증 증상이 나타나면 유능한 전문가에게 문의하십시오..

바이오 인산염

바이오 포스페이트는 뼈 결정, 활성 재생 영역에 작용합니다. 뼈는 살아있는 조직이며, 지속적으로 건설 및 마모 상태에 있으며, 인산염은 이러한 과정에 영향을 미치면서 마모 비율을 낮추면서 뼈 밀도를 증가시킵니다.

Alendronate (fosamax)는 골다공증을 효과적으로 예방하고 치료하며 뼈 조직의 재 배열 과정을 억제하는 강력한 도구입니다. 이 약물은 요추 부위의 골밀도를 증가시킵니다. 소량의 알렌드로네이트는 뼈에 부정적인 영향이 없을 때 좋은 효과를줍니다. 가임기 여성은이 치료법을 복용해서는 안됩니다. 일주일에 한 번 다량의 알렌드로네이트를 복용하면 매일 같은 결과가 나타납니다. 저용량, 식도 자극 감소.

Risedronate (Actoned)는 척추와 골반 뼈의 교란 위험을 줄이고 밀도를 증가시킵니다. 이 약은 최근 폐경기 골다공증 치료에 대해 국립 과학원 (National Academy of Sciences)에 의해 승인되었습니다..

바이오 인산염의 독성은 위장관이며 장에 잘 흡수되지 않습니다. 이 약들은 공복에 복용합니다. 예를 들어, Alendronate는 아침에 일찍, 수면 직후 물 한 잔과 함께 섭취해야합니다. 그런 다음 가슴 앓이를 피하기 위해 30 분 동안 똑바로 세워야합니다..

골다공증에 사용되는 의약품 :

  • 비타민 D, 칼슘 염을 함유 한 제제;
  • 비스포스포네이트, 갑상선 호르몬, 칼시토닌;
  • 신진 대사 스테로이드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬.

신체의 과정을 담당하는 주요 물질은 칼슘입니다. 결핍은 요통, 근육 경련 및 치아, 손톱 및 모발에 문제를 일으킬 수 있습니다. 청소년기에서 칼슘의 양은 호르몬 변화의 영향을받습니다. 앞으로 여성의 신체의 칼슘 수치는 임신을 고갈시키고 연령 관련 변화.

칼 세민은 임신과 수유 중에 사용하기에 이상적이며 신체의 칼슘 수준을 회복시킵니다. 약물의 사용은 뼈, 손톱, 치아를 크게 강화시키고 칼슘 침출을 방지합니다. 칼 세민의 주요 목적은 다양한 기원의 골다공증을 예방하는 것입니다. 칼슘 자체는 신체에 잘 흡수되지 않으므로 약물의 구성에는 비타민 D3 및 일부 미량 원소가 포함됩니다. 골다공증 치료제로 칼 세민 복용이 편리하고 정제가 코팅되어 있으며 냄새와 맛이 없습니다..

골다공증에 대한 호르몬 약물

HRT의 일부로 여성에게 처방되는 에스트로겐 호르몬은 뼈 파괴 속도를 늦추는 데 도움이됩니다. 호르몬 유형의 골다공증 치료제, 의사는 뼈 조직 상태에 직접적인 영향을 줄 수 있습니다.

paratharmon을 임명하면 장의 흡수가 증가하여 혈액 내 칼슘 수준이 상승합니다. 부갑상선 호르몬을 과다 복용하거나 장기간 사용하는 경우 연조직에 칼슘이 침착되어 뼈에서 씻겨 병리학 적 골절의 위험이 증가합니다. 따라서 골다공증 치료에서 의사는주의해서 짧은 코스를 처방합니다..

골다공증 치료제로 단백 동화는 뼈 소성 과정을 가속화하도록 설계되었으며 환자가 균형 잡힌 식단을 유지하는 것이 중요합니다. 단백질, 지방, 탄수화물, 비타민 및 미네랄의 균형 잡힌 함량은 단백 동화 작용의 효과를 향상시킬 수 있습니다.

치료 과정은 지칠 수 있지만 거부해서는 안됩니다. 약을 복용하는 데 문제가있는 경우, 의사에게 적절한 치료를 처방하거나 약 일정을 변경하도록 요청하십시오.

유방에서의 골암 전이 치료에 대한 현대적인 접근 : 비스포스포네이트에서 표적 요법에 이르기까지 "임상 의학"전문 분야의 과학 논문

임상 의학의 과학 기사, 과학 논문의 저자-Svetlana Bolshakova, Yuri Bychkov

유방암에서는 골 전이가 종종 관찰됩니다. 비스포스포네이트 또는 데 노수 맙 형태의 뼈 표적 요법의 사용은 유방암 전이가있는 모든 환자에게 권장됩니다. 이 두 그룹의 약물 중에서 선택할 수 있습니다. 이 기사는 뼈 표적 요법의 효과, 효과의 예측 인자로 종양 마커의 사용 및 비스포스포네이트 및 데 노수 맙의 사용과 관련된 안전성 문제에 대해 설명합니다. 치료 전략을 선택하는 알고리즘이 제시됩니다. 비스포스포네이트의 애쥬 번트 사용 문제가 논의된다. 유방암에서 전이성 뼈 손상으로 연구중인 새로운 약물 제공.

임상 의학의 과학 연구와 비슷한 주제로 과학 연구의 저자는 Bolshakova Svetlana Alekseevna, Bychkov Yuri Markovich입니다.

유방암 전이의 가장 흔한 부위는 뼈입니다. 비스포스포네이트 또는 데 노수 맙을 이용한 뼈-표적 요법은 유방암의 뼈 전이가있는 모든 환자에게 권장됩니다. 그러나이 두 가지 에이전트 중 하나를 선택할 수 있습니다. 이 검토에서 우리는 골 대상 에이전트의 효과, 치료 결정 및 효능 예측, 비스포스포네이트 및 데 노수 맙의 안전성을위한 골 전환 마커의 사용에 대해 논의합니다. 우리는 가능한 치료 알고리즘을 제공하고 유방암의 뼈 전이의 치료를 위해 조사되고있는 새로운 약제를 제시합니다.

"유방암에서 골암 전이의 치료에 현대적인 접근 : 비스포스포네이트에서 표적 요법에 이르기까지"주제에 대한 과학적 연구의 텍스트

유방암의 골암 전이 치료에 대한 현대적인 접근법 : 비스포스포네이트부터 표적 요법까지

Bolshakova S.A., Bychkov Yu.M..

연방 정부 예산 기관 러시아 보건부의 러시아 엑스레이 방사선 과학 센터 117997, Moscow, ul. Profsoyuznaya, 86 요약

유방암에서는 골 전이가 종종 관찰됩니다. 비스포스포네이트 또는 데 노수 맙 형태의 뼈 표적 요법의 사용은 유방암 전이가있는 모든 환자에게 권장됩니다. 이 두 그룹의 약물 중에서 선택할 수 있습니다. 이 기사는 뼈 표적 요법의 효과, 효과의 예측 인자로서 종양 마커의 사용 및 비스포스포네이트 및 데 노수 맙의 사용과 관련된 안전성 문제에 대해 설명합니다. 치료 전략을 선택하는 알고리즘이 제시됩니다. 비스포스포네이트의 애쥬 번트 사용 문제가 논의된다. 유방암에서 전이성 뼈 손상으로 연구중인 새로운 약물 제공.

핵심 단어 : 전이성 유방암, 뼈 전이, 뼈 표적 요법, 비스포스포네이트, 데 노수 맙

유방암 골 전이의 현대 치료 : 비스포스포네이트부터 표적 요법까지

러시아 연방 보건부 (RSCRR)의 연방 정부 예산 기관 "러시아 과학 연구소 Roentgenoradiology"86 Profsoyuznaya str., 모스크바, 러시아, 117997. 개요

유방암 전이의 가장 흔한 부위는 뼈입니다. 비스포스포네이트 또는 데 노수 맙을 이용한 뼈-표적 요법은 유방암의 뼈 전이가있는 모든 환자에게 권장됩니다. 그러나이 두 가지 에이전트 중 하나를 선택할 수 있습니다. 이 검토에서 우리는 골 대상 에이전트의 효과, 치료 결정 및 효능 예측, 비스포스포네이트 및 데 노수 맙의 안전성을위한 골 전환 마커의 사용에 대해 논의합니다. 우리는 가능한 치료 알고리즘을 제공하고 유방암의 뼈 전이의 치료를 위해 조사되고있는 새로운 약제를 제시합니다.

키워드 : 전이성 유방암, 뼈 전이, 뼈 표적 요법, 비스포스포네이트, 데 노수 맙

Bolshakova Svetlana Alekseevna-의학 연구원, 선임 연구원 악성 종양의 방사선 치료 및 화학 방사선 치료의 혁신적인 기술 연구 부서의 항암 약물 치료 그룹. Bychkov Yuri Markovich-의학 후보자, 헤드. 방사선 치료 클리닉의 데이 병원

유방암에서 뼈, 간, 폐 및 기타 기관의 전이 병변이 종종 관찰됩니다. 뼈 전이가 가장 일반적입니다. 뼈에서 유방암의 전이는 복잡한 과정입니다. 유방암의 뼈 전이 발생의 기원 및 분자 메커니즘에 대한 연구는 현재 가장 관련성이 있습니다..

전이는 단계적 과정입니다. 이 프로세스의 모든 링크는 아직 완전히 연구되지 않았습니다. 많은 분자가 상피 세포 부착 분자, 매트릭스 금속 단백질 분해 효소 (MMP), 인테그린, 케모카인 및 몇몇 성장 인자에서 중요한 역할을한다. Muller 등 (Muller et al., 2001)은 케모카인 수용체가 종양 전이와 관련이 있다는 증거를 처음으로 발표 한 이후, 점점 더 많은 수의 케모카인 수용체가 종양 발달 과정과 관련되어있다. 케모카인은 저 분자량의 사이토 카인 그룹에 속하며 다양한 유형의 세포에 의해 분비된다. 이들의 수용체는 다양한 유형의 세포에 의해 발현 될 수있는 7 개의 막 횡단 도메인을 함유하는 일종의 G- 단백질 수용체이다. 케모카인 및 이들의 수용체는 골수 및 조혈 세포를 함유하는 다른 기관 및 조직에서 종양 이동 과정에서 중요한 역할을한다..

100 년 전에, Paget는 종자 및 토양 이론을 만들었습니다.이 이론은 종양 세포가 적절한 곳에있는 기관으로 전이된다는 것을 나타냅니다.

그들의 존재에 대한 미세 환경 (Paget et al., 1989). 뼈는 전이성 유방암 세포의 생존을위한 기질을 생성하는 성장 인자, 세포 부착 분자 및 사이토 카인의 훌륭한 공급원입니다..

뼈 조직의 기초는 콜라겐이며 하이드 록시 아파타이트 결정에 의해 광물 화되며 지속적으로 리모델링됩니다. 일반적으로 뼈 조직의 형성 및 흡수 과정은 평형 상태입니다. 조골 세포는 다 분화능 중간 엽 간질 세포로부터 유래된다. 섬유 아세포 성장 인자 (FGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 형질 전환 성장 인자 B (TGF-b) 및 형태 형성 골 단백질 (BMP)을 포함하는 성장 인자는 중간 엽 간질 세포의 증식 및 조골 세포로의 분화를 유도한다. 조골 세포는 새로운 뼈 구조를 형성하고 Kappa-B 핵 인자 수용체 리간드 수용체 활성화 제 수용체 (RANKL) 및 파골로 페 테린 생산 (OPG)의 발현에 의해 파골 세포 활성을 제어한다. RANKL은 파골 세포 생성을 유도한다. RANKL 및 RANK 수용체는 대 식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF)의 존재 하에서 상호 작용하고, 단핵 세포-파골 세포의 전구체의 합성을 유도한다 (Boyle et al., 2003, Kayamori, 2010). 오스테 오프 로테 게린은 RANKL의 수용체 트랩으로서 파골 세포의 분화를 차단한다 (Simonet et al., 1997). 파골 세포의 활성 및 골 흡수 정도는 RANKL과 OPG 사이의 균형에 의해 결정된다. 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 의존성 펩티드 (PTHrP), EP4 수용체를 통한 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 인터루킨 6 (IL6) 및 IL11은 또한 파골 세포 생산을 자극합니다 (Bolshakova, 2012; Hortobagyi et al., 1998; Kudo et al., 2003) ; Ohshiba et al., 2003).

대부분의 경우, 뼈 전이는 긴 관상 뼈의 척추, 갈비뼈 및 형이상에서 발견됩니다. 위에서 언급 한 바와 같이, 뼈 매트릭스의 생산 및 분해 과정은 일반적으로 균형이 잘 맞습니다. BC 전이성 세포

이 균형을 화나게했다. 종양은 과도한 뼈 파괴의 주요 조절 인 PTHrP를 생산할 수 있습니다. 병리학 적주기가 시작되어 파골 세포 생성, 골 용해 및 종양 세포의 수명과 성장이 증가합니다 (Guise, 1997). 골 흡수 과정에서, 인슐린 유사 성장 인자 1 (IL1), TGF-P와 같은 성장 인자는 뼈 미세 환경으로 방출된다 (Hauschka, 1986). 이들 성장 인자, 및 IL6, IL11, PGF2, M-CSF, 종양 괴사 인자 -a (TNFa) 및 PDGF는 종양 세포에 의해 생성되거나, 또는 병리학 적주기의 연속 인 골 용해 과정의 배경에 대해 방출된다. 모든 의료 조작은이 병리학 적주기를 깰 것을 목표로합니다. 비스포스포네이트

비스포스포네이트는 천연 피로 포스페이트의 합성 유사체이며, 골 흡수와 관련된 상태의 치료를 위해 클리닉에서 상당히 널리 사용된다. 그들은 60 년대 후반에 처음 언급되었으며 그 이후로 30 년 이상 병원에서 성공적으로 사용되었습니다. 현재까지 3 세대의 비스포스포네이트가 있습니다 (표 1). 그들의 작용 메커니즘은 비스포스포네이트가 뼈 조직에서 하이드 록시 아파타이트 결정의 파괴를 차단한다는 사실에 근거합니다. 이들은 파골 세포에 의한 세포 내 이입에 의해 흡수되고 아데노신 트리 포스페이트 (ATP)의 가수 분해되지 않은 유사체에 대사 적으로 도입된다. 이러한 대사 물질은 파골 세포에 축적되어 ATP 의존적 효소를 억제하여 흡수 능력을 차단하고 세포 자멸사를 유도합니다. 제 2 및 제 3 세대의 비스포스포네이트에 속하는 질소-함유 비스포스포네이트는 메 발로 네이트 병인 경로의 주요 효소 인 파네 실 트랜스퍼 라제 (FPP)를 억제하며, 이는 GTP- 결합 신호 단백질의 전사 후 프레 닐화에 관여하는 분자의 생성을 담당한다. 이 능력으로 인해 일부 전임상에서 졸 레드 론산

연구에 따르면 1 세대 비스포스포네이트보다 10,000 배 더 큰 효능 잠재력이 있습니다. 표 1. 3 세대 비스포스포네이트

1 세대 2 세대 3 세대

클로드로 네이트 알레 드로 네이트 졸 레드로 네이트

Etidronate Ibandronate 미노 드로 네이트

파네 실 디 포스페이트 합성 효소의 손실 및 손상된 대사 과정은 Ras, Rab, Rho, Rac와 같은 작은 GTPase의 번역 후 변형을 방지합니다. 이들 효소의 봉쇄의 결과로서 결함 신호 전달 단백질 및 과도한 대사 산물의 축적은 파골 세포의 기능 이상을 초래하고 이들의 아 pop 토 시스를 유도한다 (Russell et al., 2011). 비스포스포네이트의 효과

유방암에서 유방 전이가있는 환자에서 비스포스포네이트의 효능을 입증하는 최초의 위약 대조 무작위 시험이 1993 년에 발표되었습니다 (Paterson, 1993). 이 연구에서 clodronate는 뼈 합병증의 수를 크게 줄였습니다. Clodronate의 효과도

다른 두 가지 연구에서 입증 됨 (Kristensen, 1999; Tubiana-Hulin, 2001).

clodronate를 사용하면 첫 번째 뼈 합병증이 나타날 때까지의 시간이 크게 증가했습니다. 질소 함유 비스포스포네이트 그룹으로부터의 다른 약물은 파미 트로 네이트이다. 2 명의 대규모 무작위 위약 대조 시험이 시행되었으며, 그중 하나는 세포 정역학을 받았으며, 다른 하나는 3-4 주마다 1 회 90mg 정맥 주사 파미 드로 네이트로 호르몬 요법을 실시하여 뼈 합병증의 수를 줄이고 첫 번째 합병증까지의 시간을 증가 시켰습니다 (호르 토 바지) 1998; Therault 1999). 이 연구에서 2 년의 추적 기간으로 골 합병증의 수준은 51 %와 64 %였습니다 (p 필요한 것을 찾을 수 없습니까? 문헌 선택 서비스를 사용해보십시오.

유방 전이 또는 다발성 골수종 환자에서 4 mg 및 8 mg의 졸 레드 론산 및 90 mg의 파미 트로 네이트의 비교가 수행되었다 (Rosen, 2001). 유방암 환자 1130 명의 데이터가 분석되었다 (Rosen, 2004). 8 mg 용량의 졸 레드 론산은 신 독성 수준의 증가를 유발하므로,이 용량에서 약물을 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 치료 13 개월 후, 골 합병증 환자 수는 두 그룹에서 비슷했습니다. 졸 레드 론산을 투여 한 골 용해성 골 전이 환자 그룹에서, 파미 트로 네이트 그룹에 비해 골 합병증 환자 수의 17 %의 상대적 감소가 달성되었지만, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (p = 0.058). 다변량 분석에서, 졸 레드 론산은 첫 골 합병증 (310 일 대 179 일, p = 0.013)까지의 시간이 길어지고 골 합병증의 위험 (p = 0.037)이 pamidronate와 비교하여 20 % 감소한 것으로 나타났습니다. 이 연구를 계속하기로 결정했으며 412 명의 환자가 추가로 포함되었다 (Rosen et al., 2003). 새로운 부분 군에서 결과를 분석 할 때 비슷한 결과가 얻어졌다. 이 두 약물은 모두 유리한 독성 프로파일을 가지며 뼈 합병증의 위험을 크게 줄입니다..

2 세대 비스포스포네이트의 또 다른 약물은 이반 드로 네이트이며, 이의 효과는 위약 대조 III 상 연구에서 입증되었습니다 (Body et al., 2003). 경구 형태의 효과가 입증되었습니다. 2 개의 무작위, 위약 대조 연구의 중간 분석에서, 경구 이반 드로 네이트 50mg은 위약에 비해 뼈 합병증의 위험을 감소 시켰으며 (p = 0.0001), 방사선의 필요성

적어도 8 주 동안 비스포스포네이트로 지속적인 치료에도 불구하고 치료 (p 50 nmol / l / mM 크레아티닌) (Fizazi et al., 2009). 무작위 배정으로, 한 그룹의 환자는 비스포스포네이트 요법을 계속하였고, 다른 그룹은 25 주 동안 데 노수 맙 sc (4 주마다 180mg 또는 12 주마다 180mg)를 받기 시작했다. 이 연구의 주요 목표는 치료 13 주차까지 uNTx 수준을 정상화하는 것이 었으며, 데 노수 맙 그룹 환자의 71 %에서이 목표는 비스포스포네이트 그룹 환자의 29 %와 비교하여 달성되었습니다 (p 필요한 것을 찾을 수 없습니까? 문헌 선택.

데 노수 맙과 졸 레드 론산을 비교 한 메타 분석에서, 턱 골 괴증이 데 노수 맙 군에서 더 빈번하게 관찰되었지만, 그 차이는 통계적으로 신뢰할 수 없었다 (3 개월마다 1.8 % 대 1.3 %, p 6 개월마다 X 8>). x 5 1678 58.6 375276

ABCSG-12 ZK 4mg 3900 84 98 33

(2011) [25] 6 개월마다 관찰 903 84132 49

ZO-FAST ZK 첫 4mg 5532 54 34 26

(2011) [21] 6 개월마다 ZK 투여 지연 533 54 53 36

Z-FAST ZK 첫 4mg 5300 61 16 7

(2011) [11] 6 개월마다 LC의 투여 지연 300 61 21 4

N03CC (2009) ZK 첫 4mg 5274 24 ND ND

[33] 6 개월마다 ZK 투여 지연 277 24

EZO-ZK 첫 4mg 5263 36 18 9

FAST (2009) 6,264 36 11 2마다 연기

[15] ZK 개월 소개

HOBOE ZK 4mg 5154 ND ND ND

(2011) [58] 6,305마다 관찰

Takahashi et al ZK first 4mg 5 97 12 1 ND

2011 [67] 6 97 12 0마다 연기 됨

ZK 개월 소개

Aft et al ZK 4mg 1 60 61.9 19 14

(2010) [2] 3 59 61.9 18 13마다 관찰

KCSG-BR06- ZK 4mg 1 57 ND ND ND

01 (2011) [37] 6 59마다 관찰

허쉬 만 등 ZK 4mg 1 50 24 ND ND

(2010) [32] 위약 3 53 24

Safra et al ZK 4mg 2 47 41.4 ND ND

(2011) [62] 6 43마다 관찰 41.4

프로 본 ZK 4mg 2 40 ND ND ND

(2011) [28] 위약은 3 41마다

Leal et al ZK 4mg 1 36 96 5 5

(2010) [41] 3 32 96 5 5마다 관찰

Swenson et al ZK 4mg 15 33 12 ND ND

(2010) [66] 3 개월마다 실제 29 12

ZK-졸 레드 론산, ND-데이터 없음 메타 분석의 결과에 따르면, 보조제에서 졸 레드 론산의 사용

유방암에서 사망률은 19 %, 골절 위험은 21 % 감소했습니다. 따라서, 턱 골괴사 (0.52 %) 형태의 가능한 독성 수준과 치료 효과를 비교할 때, 유방암에 대한 보조제 방식으로 졸 레드 론산을 사용할 가능성이 고려되었다고 결론 내렸다.

졸 레드 론산은 골다공증에서 골밀도를 증가시킬 수 있기 때문에 골절을 예방하고이 상태와 관련된 사망률에 영향을 줄 수있다. 초기 연구에 따르면 모든 유형의 골다공증 골절이 사망 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다 (Blinc et al., 2009). 따라서 위험이 크게 감소

골절은 전체 생존 수준에 대한 누적 효과로 간주 될 수 있습니다. 이러한 발견은 졸 레드 론산으로 치료받은 환자에서 골절 발생 위험이 낮다는 (AZOLE) 연구의 결과와 완전히 일치합니다 (Coleman et al., 2011). 그리고 다른 무작위 시험의 결과 (Kim et al., 2011; Brufsky et al., 2009; Gnaut et al., 2008; Hershman et al., 2010). 유방암 치료로 인한 골밀도 손실을 예방하는데 졸 레드 론산의 효과를 입증했습니다..

졸 레드 론산 요법은 왜 골절의 수준과 전체 생존율에 영향을 미치는 반면 다른 비스포스포네이트는 그러한 영향을 미치지 않는가? (Mauri et al., 2010; Valachis et al., 2010)? 전임상 연구에 따르면 졸 레드 론산은 다른 비스포스포네이트보다 항 종양 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다 (Daubine et al., 2007, Verdijk et al., 2007). 이러한 차이는 약물의 약리학 적 프로파일이 다르고 졸 레드 론산의 더 큰 잠재적 활성으로 인한 것일 수 있습니다 (Daubine et al., 2007; Nancollas et al., 2006; Russell et al., 2007; Verdijk et al., 2007). 약물의 더 큰 잠재력은 유방암 환자의 치료 효과에 결정적인 요인이 될 수 있습니다. 졸 레드 론산의 효과에 대한 잠재적 설명은이 약물에 항 종양 활성이있을 수 있습니다. 이러한 데이터는 졸 레드 론산이 종양 세포가 뼈에 부착되는 것을 방지하는 데 도움이되고 (Daubine et al., 2007; Senarante et al., 2000) 전임상 연구에서 얻은 것으로서, 그들의 세포 자멸이 유도된다 (Senarante et al., 2000), 중간 엽 간질 세포와의 상호 작용 과정이 차단된다 (Gallo et al., 2012). 또한, 연구에 따르면 졸 레드 론산은

생존 증가와 관련된 골수에서 미세 전이성 종양 세포 제거 (Aft et al., 2010).

유방암 진단시 5 년이 넘는 폐경기 상태의 환자 하위 군에서 AZURE 연구 (Coleman et al., 2011)에서 흥미로운 분석이 수행되었습니다. 이 범주의 환자는 플라시보 하위 군과 비교할 때 졸 레드 론산을 사용할 때 무 진행 생존율 및 전체 생존율이 유의하게 더 높다. 폐경 전, 폐경기 상태 또는 폐경기 상태를 알 수없는 환자의 경우 유사한 결과가 관찰되지 않았습니다. 이 데이터는 Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial 연구 (De Boer et al., 2011) 및 Australian Breast and Colorectal Cancer Study Group 12 Trial (Gnaut et al., 2008)의 결과와 일치합니다. 폐경> LHRH 유사체 (호르몬 황체 형성 호르몬 방출)의 배경을 배경으로 에스트로겐이 낮은 5 세 이상 또는 40 세 이상. 이러한 데이터는 졸 레드 론산이 에스트로겐 함량이 낮은 미세 환경에서 항 종양 가능성을 갖는다는 것을 시사한다. 이 현상의 기전은 명확하지 않지만, 뼈 미세 환경에 대한 에스트로겐의 영향을 연구하는 것이 보조제 모드에서 졸 레드 론산의 사용으로 혜택을 볼 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다고 제안되었습니다.

위의 결과는 유사한 문제를 다루는 최근의 메타 분석 결과와 상당히 대조적입니다 (Yan et al., 2012). Yan과 동료들은 졸 레드 론산 사용에 유리한 통계적으로 유의미한 증거를 얻지 못했습니다..

따라서 유방암에 대한 보조제 모드에서 졸 레드 론산의 사용을 연구하기위한 메타 분석 결과에 따르면

졸 레드 론산은 골절의 위험을 감소시킬뿐만 아니라 위약 그룹과 비교하여 전체 생존율을 증가시켜 졸 레드 론산을 아주 반드 모드에서 사용하기에 매력적인 약물로 만든다는 것이 밝혀졌다. 메타-분석의 결과를 확인하고 보조제 방식으로 졸 레드 론산을 투여 할 때 항 종양 반응을 얻을 수있는 환자의 하위 군을 결정하기 위해 추가 연구가 필요하다. 미래 전망

뼈 전이 치료를위한 새로운 약물에 대한 연구가 진행 중입니다 (그림 2). Src 키나제 (dasatinib, Saracatinib, Bosutinib 등)를 통해 작용하는 표적 약물은 전임상 및 초기 임상 단계에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 최근 유방암에서 뼈 전이에 대한 레트로 졸과 병용 한 다 사티 닙 연구의 두 번째 단계의 결과가 발표되었습니다. 레트로 졸 만 처방 된 그룹과 비교할 때 병용 치료 그룹에서 무 진행 생존의 유의미한 증가가 입증되었다 (Paul et al., 2012). Src / Abl 티로신 키나제와 다른 키나아제 효소 그룹을 차단하는 bosutinib에 대한 II 상 연구가 있으며, 높은 항 종양 가능성을 보여 주지만 단독 요법에서는 뼈 마커 수준에 변화가 없습니다 (Campone et al., 2012). Odanakatib는 유방암 전이 치료 4 주 후 졸 레드 론산과 유사하게 요로 N-telopeptide (uNTx)를 감소시키는 카 텝신 K 억제제입니다 (Jensen et al., 2010).

전이성 유방암에 대한 BOLERO-2 연구 데이터의 예비 분석에 따르면 m-TOR 억제제 인 everolimus는 골대사에 영향을 미쳐 골 흡수를 감소시키고 골 보호 과정에 기여할 수 있음을 보여 주었다 (Hadji et al., 2013)..

그림 2. 뼈 전이 치료를 위해 조사중인 표적 약물

따라서, 뼈 표적화 요법은 유방에서의 골암 전이의 치료를위한 다 분야 접근법의 중요한 부분이다. 질병의 임상 증상에 관계없이 모든 환자에서 질소 함유 비스포스포네이트 (졸 레드 론산 또는 파미 트로 네이트) 또는 데 노수 맙으로 치료를 시작해야합니다 (Coleman et al., 2014). 이 두 그룹의 약물 중에서 선택할 수 있습니다. ASCO 권고에 따르면 일부 약물은 다른 약물에 비해 더 큰 효능을 나타내는 데이터가 충분하지 않다고 지적했습니다 (Van Poznak et al., 2011). 데 노수 맙에 유리하게 연구의 III 단계에서 첫 번째 및 후속 뼈 합병증에 대한 더 큰 효능이 얻어졌다 (Stopeck et al., 2010). 관리 용이성 및 필요 부족

크레아티닌 수치를 모니터링하면 추가 혜택이 있습니다.

진행 시간, 전체 생존율 및 턱의 골괴사 형태의 합병증 수가 적고, 비용이 훨씬 높으며, 3 도의 저 칼슘 혈증 수준이 높으면 특히 골 합병증 발생 위험이 낮은 경우 비스포스포네이트를 선호하는 약물의 선택에 영향을 줄 수 있습니다.. 또 다른 가능한 전략은 비뇨기 N-telopeptide (uNTx) 수준이 정상으로 회복되지 않은 환자에서 데 노수 맙을 사용하는 것입니다. 치료 옵션을 선택하기위한 가능한 알고리즘이 그림 1에 나와 있습니다..

많은 질문이 열려 있습니다. 최적의 치료 기간은 얼마입니까? 새로운 뼈 표적화 약물의 역할은 무엇입니까? 지속적인 연구는 이러한 질문에 답할 수 있습니다. 서지

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다리를위한 체조